LA TOXICIDAD HEPÁTICA DE LOS MEDICAMENTOS E HIERBAS: ¿HA MEJORADO SU DIAGNÓSTICO EN EL SIGLO XXI?

Mª Isabel Lucena González

Academia Malagueña de Ciencias

Los medicamentos son indiscutiblemente la cara más visible del progreso de la medicina; no en vano han proporcionado desde el siglo pasado -en el que comienza la terapéutica farmacológica con base científica-, avances nunca antes conocidos en la curación y alivio de numerosas enfermedades. Baste recordar la revolución que supusieron los antibióticos en la lucha contra las enfermedades infecciosas, o la llegada de los antiretrovirales combinados a finales de los 90 que consiguieron convertir el SIDA -una enfermedad letal a corto plazo hasta entonces- en una enfermedad crónica con una expectativa de supervivencia casi normal y con notable calidad de vida.

Más recientemente, los nuevos fármacos antitumorales que reactivan la inmunidad del paciente contra el tumor, han mejorado sustancialmente el pronóstico de muchos tipos de cáncer en fase avanzada. Hasta aquí todo son buenas noticias. No obstante, los medicamentos y otros productos llamados “naturales” -basados en hierbas y otros ingredientes-, son agentes extraños al organismo por lo que, una vez absorbidos en el tubo digestivo, han de ser modificados por el hígado para poder ser eliminados por el riñón con la orina. Este proceso, coloca al hígado en una posición de vulnerabilidad frente a los efectos tóxicos de los fármacos.

Muchos medicamentos (la lista es muy larga) dañan el hígado a una fracción mínima de los pacientes expuestos. Se estima que es el sujeto con sus características genéticas y epigenéticas únicas el que es responsable de que ese agente químico -que es inocuo para la gran mayoría de individuos que lo toman- lesione las células hepáticas, por mecanismos no bien conocidos aún, resultando en una inflamación del hígado que puede ser grave e incluso mortal en contados casos. Las reacciones hepatotóxicas, se cuentan entre las reacciones adversas a medicamentos potencialmente más temibles -tanto por sus repercusiones económicas durante el proceso de desarrollo de los fármacos, como por su impacto en términos de morbimortalidad – y, por ello, vienen desafiando desde hace decenios a clínicos, farmacólogos, toxicólogos, industria farmacéutica y autoridades sanitarias reguladoras. Por desgracia, aun carecemos de las herramientas (biomarcadores) capaces de identificar esos pacientes, que expuestos a los medicamentos, sufrirían toxicidad.

Los esfuerzos se concentran, pues, en intentar que los medicamentos con mayor potencial de toxicidad sean detectados durante las fases del desarrollo preclínico y clínico y no lleguen nunca al mercado farmacéutico. Para ello, las agencias reguladoras internacionales (Food and Drug Administration (FDA) y European Medicines Agency (EMA)) exigen a las compañías farmacéuticas una supervisión muy estrecha durante todo el proceso de desarrollo y la aplicación de criterios estrictos de interrupción de los estudios en caso de detectarse sospecha de toxicidad hepática. Con todo, las medidas que se implementan en los ensayos clínicos para detectar toxicidad hepática no son infalibles, y esto es así porque, a pesar de los extraordinarios avances en la comprensión de la fisiopatología y en el diagnóstico de diversas enfermedades hepáticas, paralelos al desarrollo de la genómica, biología molecular y radiodiagnóstico habidos en las últimas décadas -bien entrado el siglo XXI-, carecemos de marcadores o pruebas diagnósticas específicas de toxicidad hepática. Por ello, el diagnostico de esta variedad de enfermedad hepática continúa siendo en la actualidad muy rudimentario, sustentándose en un acumulo de evidencias circunstanciales como son la relación temporal entre la toma de la medicación y la aparición del cuadro clínico y el cuidadoso descarte de otras causas de enfermedad hepática.

La enfermedad hepática tóxica es además un problema desconcertante debido al amplio número de medicamentos capaces de provocar toxicidad, a la heterogeneidad de la presentación clínica y al hecho de que la lista de fármacos, drogas de abuso, plantas medicinales y suplementos dietéticos capaces de dañar el hígado crece de año en año, y así, es prácticamente imposible descartar ninguna sustancia que el paciente esté tomando como potencial responsable de un cuadro hepático. Para complicar más aún la situación está el hecho de que la hepatotoxicidad es capaz de expresarse como cualquier otra enfermedad hepática aguda o crónica, incluyendo hepatitis crónica, cirrosis hepática o biliar, enfermedades vasculares del hígado y tumores.

Ni siquiera los fármacos producen un patrón constante de lesión hepática; por ejemplo, un mismo fármaco puede producir en un individuo una hepatitis aguda indistinguible de una hepatitis vírica y, en otro, un cuadro de colestasis (estancamiento de la bilis) muy parecido al de una obstrucción del conducto biliar por un cálculo o un tumor.  En este escenario, el diagnóstico de toxicidad hepática y la incriminación de un fármaco determinado en la producción de la lesión es uno de los ejercicios clínicos más inciertos y difíciles de la medicina clínica. Como en otros supuestos clínicos en los que el diagnostico no se basa en pruebas fiables, dicha carencia ha tratado de suplirse con algunos instrumentos diagnósticos que integran todas las evidencias circunstanciales, para evaluar de forma probabilística la causalidad de un medicamento o tóxico, con el inconveniente de que no pueden ser comparados con un “patrón oro”.

En toxicidad hepática la escala diagnóstica de CIOMS/RUCAM -que fue desarrollada a principios de la década de los 90-, ha demostrado ser la de mayor validez y reproducibilidad, y es la que ha tenido más éxito, particularmente entre los departamentos de farmacovigilancia, tanto de las agencias reguladoras como de la industria farmacéutica, aunque dicha popularidad no ha encontrado tanto eco entre los clínicos, debido a que consume tiempo y alguna de la preguntas que la escala hace son ambiguas por lo que la respuesta puede ser variable de un medico a otro.  Es evidente que con la gran cantidad de información clínica acumulada en los últimos años por algunos grupos cooperativos había un margen para el refinamiento de esta escala diagnóstica.

Muy recientemente, y como resultado de una colaboración entre el Registro Español de Hepatotoxicidad que dirigimos, el Drug-Induced Liver Injury Network patrocinado por los National Institutes of Health de EEUU y la Food and Drug Administration (FDA) se ha modificado y computarizado la escala de CIOMS/RUCAM para hacerla más objetiva y precisa, y actualizar los diagnósticos alternativos que deben ser excluidos, incluyendo por ejemplo la hepatitis E que era desconocida en el tiempo que se desarrolló CIOMS/RUCAM. Esta nueva escala denominada RECAM (Revised Electronic Causality Assessment Method) publicada en la prestigiosa revista Hepatology, ha sido validada utilizando los datos de pacientes recogidos prospectivamente y conforme a un protocolo estandarizado durante años de trabajo por estos grupos.

Diferentes dominios que se han de evaluar para conseguir un diagnóstico fiable de hepatotoxicidad

RECAM establece el estándar de futuro en la evaluación de causalidad en toxicidad hepática, al menos hasta que descubramos marcadores biológicos específicos de hepatotoxicidad que puedan procesarse en la rutina asistencial. Hasta entonces, la atribución de causalidad en hepatotoxicidad, invierte la carga de la prueba habitual en lo procesos penales (“el sospechoso es inocente hasta que se demuestre lo contrario”) y el fármaco, hierba, suplemento dietético, etc., “siempre será culpable” de un incidente hepático del que sea sospechoso mientras no se demuestre lo contrario.

Así actúan las agencias reguladoras y los médicos.  La razón de este proceder es que es preferible poner en peligro la reputación de un medicamento si el bien jurídico que se desea proteger es algo tan importante como la salud.

Bibliografía

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*Mª Isabel Lucena González es Catedrática de Farmacología y Jefa de Servicio de Farmacología Clínica. Hospital Universitario “Virgen de la Victoria”-IBIMA. Universidad de Málaga

Un comentario en “LA TOXICIDAD HEPÁTICA DE LOS MEDICAMENTOS E HIERBAS: ¿HA MEJORADO SU DIAGNÓSTICO EN EL SIGLO XXI?

  1. La felicidad del ciudadano -como objetivo constitucional- pudiera comenzar a materializarse si, los partidos politicos, las instituciones públicas, las estructuras administrativas, asimilaran el rigor en la revisión de resultados, descrito con claridad por la Dra. Lucena González.
    De este rigor profesional somos directos beneficiarios los ciudadanos con terapeútica farmacológica, en el omnicomprensivo espectro que se proyecta de los diagnósticos prenatales a la geriatría.
    Mi admiración y respeto a los profesionales biomédicos.

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