FRAGILIDAD E INFLAMACIÓN. HACIA UN ENVEJECIMIENTO SALUDABLE

José Becerra Ratia*

Academia Malagueña de Ciencias

Cuando se habla de aumentar la esperanza de vida y sus límites biológicos, siempre se acaba diciendo: “Está bien vivir muchos años, pero es preferible que la calidad de vida sea aceptable a que la vida sea simplemente más larga”. Cuando se les pregunta a las personas de edad avanzada sobre este asunto, todos manifiestan no tener un interés especial en llegar a los 95-100 años, sin embargo, sí que prefieren que su calidad de vida, sea cual fuere el tiempo que vayan a vivir, sea la mejor posible. Y es que, es un hecho cierto que la probabilidad de padecer enfermedades graves (cáncer, neurodegeneración, enfermedades metabólicas, etc.) aumenta sustancialmente cada año que pasa, a partir de la edad madura.

La INFLAMACIÓN (del latín, inflammatio: encender, hacer fuego) es la forma habitual de manifestarse muchas enfermedades. En realidad, es una respuesta inespecífica frente a las agresiones del medio generada por los propios agentes inflamatorios. Es importante destacar que la respuesta inflamatoria ocurre solo en tejidos vascularizados y surge con el fin defensivo de aislar y destruir al agente dañino, así como reparar el tejido u órgano dañado. Se considera pues como un mecanismo de inmunidad innata, que se repite sin variaciones destacadas de casos o individuos, en contraste con la reacción inmune adaptativa, que resulta específica de cada individuo, para cada tipo de agente causal.

Es un hecho comprobado que el envejecimiento da lugar al desarrollo gradual de una inflamación sistémica crónica, que se ha denominado envejecimiento inflamatorio, que no siempre conlleva manifestaciones clínicas concretas, pero que sí supone un deterioro adquirido del propio sistema inmune, la llamada inmunosenescencia. La infección por el SARS-CoV-2 ha sido un ejemplo. La enfermedad resultante, la COVID-19, se caracteriza por una alta mortalidad en personas de edad avanzada, sobre todo hombres con comorbilidades relacionadas con la edad. Esto es un hecho incontrovertido, científicamente comprobado y con evidencias más que suficientes para estar seguros de ello. Como causas se esgrimen esas razones habituales ligadas al envejecimiento: inflamación sistémica subclínica crónica y senescencia inmunológica.

Todo ello es comprensible, pero probablemente falten razones anteriores a todo eso, que son las que conducen a que las cosas sean así en este tipo de pacientes, y no en otros. Si llegásemos a entenderlas se podrían proponer actuaciones terapéuticas diferentes a las habituales, terapias preenvejecimiento que lleven a los sujetos afectos a enfrentar mejor las situaciones agudas, sobre todo cuando el estado de deterioro físico, por la edad o por las patologías asociadas, no es todavía muy elevado.

A nuestro entender, las razones de esta situación hay que buscarlas en lo que se ha dado en llamar estado de FRAGILIDAD (del latín fragilis, fácil de romper), en la que los individuos empiezan a manifestar signos de deterioro generalizado, que se han concretado en los llamados pilares del envejecimiento que constituyen Nueve Distintivos del Envejecimiento, que representan denominadores comunes en diferentes organismos, con especial énfasis en el envejecimiento de los mamíferos. Estas características han sido enunciadas desde hace casi una década como: inestabilidad genómica, desgaste de los telómeros cromosómicos, alteraciones epigenéticas, pérdida de proteostasis (homeostasis proteica), desregulación de la detección de nutrientes, disfunción mitocondrial, senescencia celular, agotamiento de células madre y comunicación intercelular alterada. Todas esas causas, que son reales, puede que no sean nueve causas aisladas, sino que las unas estén concatenadas o subordinadas a las otras o que, incluso, alguna de ellas pueda ser el origen de todas las demás. Cada uno de estos asuntos son campos de investigación que producen cientos de artículos especializados cada año, lo que da idea de su importancia, sobre todo en la última década. Baste indicar para orientación del lector que en el año 2000 la base de datos PubMed registró 74 artículos que contienen el término fragilidad (frailty), en 2011 fueron 480 y en 2021 han ascendido a 4.485. Por tanto, se trata de un campo en estado de “ebullición” científica.

Científicamente, la fragilidad ha sido definida como un estado fisiológico de mayor vulnerabilidad a los factores de estrés, que resulta de la disminución de las reservas fisiológicas o la pérdida de capacidad para regular múltiples sistemas orgánicos. El concepto de «fragilidad» fue introducido por primera vez en 1979 y describe la variabilidad no medida del riesgo de muerte en personas de la misma edad y, en general, se caracteriza por sarcopenia (pérdida de masa muscular), inflamación, pérdida de la capacidad para realizar actividades de la vida diaria y disminución del rendimiento físico. Obviamente, la fragilidad supone un gran coste económico y social, ya que la prevalencia general de la fragilidad ya se acerca al 15% en la población de 65 años, que es una población todavía con buen estado de salud general, que se puede beneficiar mucho de un buen conocimiento de esta situación y de la búsqueda de soluciones nuevas que mejoren sus perspectivas.

Se han desarrollado diferentes maneras de medir la fragilidad, siendo uno de los más aceptados el Índice de Fragilidad (IF) que tiene en cuenta los déficits acumulativos multidimensionales, muy relacionados con eventos adversos como caídas, fracturas, discapacidad y mortalidad, que permite medir el grado de vulnerabilidad y, por tanto, la edad biológica de las personas, independientemente de su edad cronológica. Puede decirse que el IF es una valoración integral geriátrica cuantificada, que configura un fenotipo de fragilidad y se mide como el cociente entre el número de déficits detectados en un individuo y el número total de déficits medidos.

De todas las causas de la fragilidad enunciadas antes, nos vamos a fijar brevemente en este artículo en el llamado agotamiento o deterioro de células madre que conduciría a una falta de células madre endógenas encargadas de reparar y renovar los tejidos y órganos, en continuo deterioro durante la vida.

A lo largo de la vida de los individuos los diferentes tejidos del cuerpo son renovados continuamente gracias a la actividad de un tipo de células que permanecen en un estado inmaduro (indiferenciado) entre las células propias de cada tejido. Las células de nuestros tejidos de hoy no son las de nuestros tejidos de ayer, como no serán las de mañana. Las células responsables de esta actividad renovadora son las llamadas células madre adultas o somáticas (ASC, del inglés Adult Stem Cells), que son específicas de tejido y cuyo potencial de linaje (descendencia), en líneas generales, está restringido al tejido o grupo de tejidos en el que se encuentran. Es decir, las que se encuentran en la epidermis solo reparan esa capa superficial de la piel, las de las glándulas solo el tejido glandular, las del sistema nervioso solo el tejido nervioso, etc. Las ASC responden a la lesión tisular a lo largo de toda nuestra vida mediante su entrada en proliferación y posterior diferenciación (especialización) hacia las células funcionales del tejido de que se trate. Es un hecho comprobado que la actividad de estas células, incluso su número, decae con la edad debido, entre otras cosas, al desgaste y consecuente acortamiento de sus telómeros, lo que conduce a la disminución de su capacidad de división y, como resultado, a la pérdida de capacidad renovadora y/o reparadora de los tejidos.

De todas las ASC, las que dan lugar a los linajes hematopoyéticos que pueblan la sangre, llamadas células madre hematopoyéticas (HSC, del inglés Hematopoyetic Stem Cells), y las que originan las estirpes de tejidos mesodérmicos, las células madre mesenquimales (MSC, del inglés Mesenchymal Stem Cells), asentadas en músculos, huesos, cartílagos, grasa, médula ósea, etc., son las más estudiadas y con más posibilidades de aplicación clínica, hasta este momento.

Que las HSC son células residenciadas en la médula ósea de los individuos adultos y que sean las encargadas de producir los linajes sanguíneos (eritrocitos, leucocitos y plaquetas) se conoce desde hace más de cien años, habiendo tenido en las últimas décadas tal desarrollo conceptual y aplicación clínica que puede decirse, sin lugar a dudas, que es uno de los campos que más ha avanzado en la biología y medicina modernas. Desde los trasplantes de médula para el tratamiento de ciertas neoplasias sanguíneas hasta la moderna inmunoterapia antitumoral son muestras evidentes del avance científico en este campo. O sea, que las HSC son conocidas, estudiadas y aplicadas en medicina desde mucho antes de acuñarse el término de Medicina Regenerativa en los albores del s. XXI, cuando saltaron a la prensa las famosas y, desde entonces, muy populares células madre.

Sin embargo, el conocimiento de las MSC y sus posibilidades clínicas apenas tiene 20 años de camino científico, estando sus posibilidades clínicas solo tímidamente esbozadas. En los primeros años de este siglo se creyó que las MSC, por su capacidad para multiplicarse y diferenciarse en el laboratorio hacia células formadoras de hueso, cartílago o músculo, incluido el cardiaco,  podrían ser unos agentes terapéuticos regenerativos de estos tejidos de un valor extraordinario y, efectivamente, en este camino está un amplio sector de la comunidad científica, si bien, algo que se veía como un proceso muy lineal está resultando un camino lleno de dificultades, en cierto modo, inocentemente imprevisto. La linealidad del razonamiento venía a decir: el miocardio está formado por cardiomiocitos y las MSC se pueden diferenciar a este tipo de célula muscular; el infarto de miocardio supone una muerte más o menos extensa de cardiomiocitos; luego, si puedo aportar MSC en un número importante tras un infarto cardiaco, éstas se especializarán en células del músculo cardiaco y las consecuencias del problema podrán ser paliadas. Recuérdese que quién sobrevive a un infarto de miocardio siempre pierde una cantidad de cardiomiocitos, proporcional a la extensión del área infartada (que a su vez depende del calibre del vaso que sufra la isquemia), lo que disminuye más o menos sensiblemente su capacidad cardiaca futura.

Si a esto se le añade, además, que las MSC, como su nombre indica, son pobladoras de los tejidos derivados de la mesénquima, que es el tejido embrionario derivado de la capa intermedia del embrión, el mesodermo, del que se origina gran parte de los tejidos, vasos sanguíneos, órganos cardiovasculares, músculo liso, mesotelio, médula ósea, sistema linfático y conectivos como el hueso y el cartílago, su relevancia se puede intuir que será mucho mayor. Por tanto, las MSC se mueven en un compartimento tisular que todo lo ocupa, todo lo invade y que constituye un todo continuo orgánico por el que se mueven, además, los elementos celulares del sistema inmunológico, y donde tiene lugar la respuesta inmune que nos protege o nos destruye, según el caso. Es decir, que el tejido principal y propio de cada órgano, que en general se llama parénquima, está surcado por ese otro complejo continuo en el que tienen su realidad funcional (renovadora, reparadora, regeneradora…) las MSC.

Pues bien, en los últimos 20 años se ha demostrado que la interacción de las MSC con el sistema inmunológico en ese espacio ubicuo es un hecho cierto, por lo que estas células ejercen una acción inmunomoduladora que ha elevado considerablemente su importancia funcional primera. Modular se entiende como influir o regular, al alza o a la baja, la acción de los elementos implicados. Esto significa, por ejemplo, que las MSC pueden inhibir la proliferación y función de elementos del sistema inmune como las distintas poblaciones de linfocitos T y B, de las células dendríticas y las natural kiler, inducir la polarización de monocitos a macrófagos antiinflamatorios, etc. etc.  Por estas razones, desde el principio de la pandemia actual se pensó en la terapia celular con MSC como una posibilidad nueva y diferente que podría usarse en los casos graves de la COVID-19, en los que la famosa “tormenta de citoquinas”, un trastorno complejo del sistema inmunológico, podría modularse a través de estos inmunomoduladores naturales. La realidad ha sido muy compleja y larga de contar en el espacio de este artículo, pero, en todo el mundo, empezando por China en enero de 2020, hasta España en los meses más duros de la pandemia, se han tratado pacientes graves de COVID-19 con MSC alogénicas (de donantes), siendo sus resultados siempre buenos, aunque no definitivos, con casuísticas variadas. Esta heterogeneidad de resultados, seguramente tiene que ver con la todavía imprecisa manera de elegir los donantes, su estado de salud, el modo de cultivo de las células extraídas, el número de ellas a inocular, la vía de inoculación, el estado real del paciente en el momento de la inoculación, etc., etc., sin descartar la variabilidad que siempre puede esperarse al usar elementos terapéuticos biológicos de tal complejidad estructural y funcional.

Podemos imaginar pues, que si en los estados de fragilidad hay un déficit de MSC en la generalidad de nuestros tejidos, la inyección de una dosis adecuada de ellas, incluso alogénicas, que repueblen los mismos, podría reponer su función disminuida o perdida, como se representa en la figura adjunta. En estos momentos ya hay varios ensayos clínicos en marcha para demostrar esta posibilidad inusitada hasta nuestros días. Significa esto que buenos resultados en este camino podrían dar lugar a que, en un futuro no muy lejano, las personas con un determinado índice de fragilidad tuvieran que pasar periódicamente por los establecimientos sanitarios para ser inoculados con una dosis de MSC con objeto de “actualizar” la capacidad reparadora de sus tejidos. Esto, aparentemente perteneciente al mundo de la ficción, podría ser mucho más fácil e inocuo que muchas de las modernas inmunoterapias antitumorales, carísimas por demás. Solo es cuestión de tiempo y estudio.

La Ciencia y la Medicina tienen en este tesoro de la naturaleza, las células madre mesenquimales, un camino inexplorado, pero con enormes posibilidades, que se traducirá en beneficio para las personas frágiles, y contribuirá por un camino nuevo al tan deseado envejecimiento saludable. Y, además, de la mano de un producto natural, sin química de por medio. ¿Será este el problema?

*Prof. José Becerra Ratia

Universidad de Málaga

IBIMA-Plataforma BIONAND

CIBER-BBN

3 comentarios en “FRAGILIDAD E INFLAMACIÓN. HACIA UN ENVEJECIMIENTO SALUDABLE

  1. Enhorabuena por el artículo escrito con gran claridad y precisión como corresponde a alguien que conoce muy bien la biología celular y muy en particular la de las células madres a cuyo estudio ha dedicado buena parte de su carrera científica. Enfocar el estudio del envejecimiento desde la perspectiva de la fragilidad en lugar de sobre la longevidad, como haces en el artículo, es del mayor interés. La ciencia y los científicos tienen la obligación de transformar los problemas de la sociedad en preguntas que puedan ser respondidas científicamente. En relación con el envejecimiento la fragilidad es uno de esos problemas, pero no lo es la longevidad especialmente la deriva metafísica que había tomado en los últimos años con la promesa “tecno científica” de la inmortalidad. Un tema apasionante e imprescindible especialmente hoy cuando la esperanza de vida se ha duplicado en occidente en solo un siglo (a lo que ha contribuido poco la tecnociencia) y cuando el futuro es de los viejos, lo que debe obligar a la sociedad a cambiar su histórico estatuto dentro de la sociedad.
    Enhorabuena por tu artículo

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  2. Magnífica aportación para conocer nuestras limitaciones corpóreas por el tránsito del tiempo, con la responsable expectativa investigadora de la «acción inmunomoduladora», paliativo que obliga a recordar el diferencial, entre las limitaciones de la fragilidad de la vetustez y la simpática y potente fragilidad infantil.

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