La Ciencia, una esperanza fundada contra el COVID19

José Becerra Ratia*
Academia Malagueña de Ciencias

Uno de los asuntos más comentados en estos días de zozobra y honda preocupación es aquello de que nunca la Ciencia ha estado tan preparada como lo está ahora, para afrontar un problema de salud tan importante como la infección por COVID19. Y, efectivamente, creo que es así, y esto deviene en una enorme tranquilidad para la humanidad y una luz de esperanza para cada uno de nosotros. Los datos son contundentes y contribuyen fehacientemente a esa percepción.

La investigación científica se ha movido a una velocidad vertiginosa durante esta epidemia. A las pocas semanas de que las autoridades chinas reconocieran un nuevo brote, el virus había sido identificado, aislado y secuenciado. Hasta que en la antigüedad se descubrieran los agentes causantes de las enfermedades infecciosas, pasaron muchos años, siglos incluso, y murieron millones de personas, y no murieron más, porque no había y, sobre todo porque no se trasladaban de un lugar a otro a la velocidad que hoy lo hacemos. Esto nos ha de indicar que esta pandemia es nueva, pero no es única en su origen, aunque nuestra manera de vivir hoy la ha hecho más extensa e intensa, en menos tiempo.

Pues bien, esta manera de vivir de la sociedad actual ha permitido también que el intercambio público de datos haya propiciado, rápidamente, la creación de pruebas de diagnóstico y la validación de ACE2 como receptor del virus. Estos datos son claves para avanzar. ACE2, de sus siglas en inglés, Angiotensin Converting Enzyme 2, es una proteína de la superficie de las células, presente especialmente en células de pulmón, vasos sanguíneos, riñón, corazón e intestino, que cataliza la escisión de angiotensina II (un péptido vasoconstrictor) en angiotensina (un vasodilatador). Pero miren por dónde, ACE2 es también la puerta de entrada de algunos virus, especialmente los coronavirus y, como no, también del SARS-CoV-2 causante de la pandemia actual. Por eso, esta enfermedad puede llegar a producir un fallo multiorgánico, aunque los pulmones son los más sensibles y que más rápidamente se afectan.

La secuenciación del genoma de este coronavirus se ha movido a un ritmo endiablado, quizás porque ya se estaba avisado desde la aparición de otros virus de este tipo, como los dos descubiertos antes que este en el presente siglo. Actualmente se comparten abiertamente, es decir sin restricciones e intereses espurios, más de 50 secuencias del virus. Esta información ha permitido conocer las características críticas del virus y de la epidemia, que incluyen: (1) diseño orientador de diagnósticos, medicamentos y vacunas; (2) identificar a los murciélagos como el reservorio animal probable del virus; (3) mostrar que la epidemia fue el resultado de un solo evento de contagio; (4) que la epidemia se sostiene por la transmisión de persona a persona y no a través del aire; y (5) que el comienzo de la epidemia probablemente fue de mediados de noviembre a mediados de diciembre de 2019. Desde entonces los miles de científicos en laboratorios públicos y privados de todo el mundo que trabajan sin descanso, nos están dando satisfacciones mucho más rápidamente que en ocasiones anteriores.

Me voy a referir en este artículo a dos novedades terapéuticas que han saltado a los medios especializados y generales, y que por provenir de áreas de investigación próximas a las de mi especialidad, me interesan más. Las dos tienen como protagonistas a las conocidas células madre, aunque bajo diferentes puntos de vista. Quizás me hayan oído decir en alguna ocasión, que las células madre, cuya expansión científica ha coincidido con el inicio de este siglo, se empezaron a estudiar con la vista puesta en su utilidad para la regeneración de órganos y tejidos como objetivo amplio, basado en sus cualidades más llamativas, pero que dos décadas de estudio habían abierto muchas más posibilidades y que incluso, el que se pensaba sería su objetivo primordial, está siendo el que más se resiste a salir de los laboratorios a la clínica. Además, las dos novedades indicadas han surgido en España, lo que indica que no se deben haber hecho las cosas tan mal en este campo científico, ni por los investigadores ni por las políticas científicas que han apoyado el campo muy singularmente.

Células madre en cultivo
Células madre en cultivo.

La primera de las novedades tiene como protagonista a las células madre mesenquimales (MSC del inglés, Mesenchymal Stem Cells), que son unas células de naturaleza indiferenciada, embrionaria en cierto modo, que se encuentran en estado quiescente en todos los tejidos de estirpe mesodérmica que son además muy ubicuos (médula ósea, hueso, cartílago, tejido graso, músculo y tejidos conectivos en general). Las MSC son las responsables de la renovación de esos tejidos a lo largo de toda la vida postnatal de los individuos, así como de acudir a cualquier agresión que sufran los mismos. En estas lesiones las MSC hacen dos misiones, una propiciar el ambiente regenerativo, es decir, mejorar la proliferación delas células residentes, facilitar la angiogénesis, impedir la muerte celular, inhibir la fibrosis, etc.; y la segunda misión tiene que ver con la modulación del sistema inmune, que en las situaciones en las que se compromete la homeostasistisular, se “desboca” y se convierte en un enemigo para el propio organismo. Por todo esto, se les ha asignado a las MSC un valor trófico, antiinflamatorio e inmunomodulador.

Como saben, los pacientes de COVID19 que entran en las fases más graves, sufren un proceso inflamatorio pulmonar agudo, con la consabida batalla del sistema inmune que provoca la ya famosa “tormenta de citocinas” que le lleva al colapso multiorgánico. Las citocinas son unas moléculas que cumplen una función importante en las respuestas inmunitarias normales, pero son muy dañinas cuando el cuerpo produce, de una vez, cantidades enormes de estas sustancias, en poco tiempo.

Pues bien, la propuesta de un grupo de colegas de la llamada Red de Terapia Celular (TerCel), que creara el Instituto de Salud Carlos III, a principio de los 2000, para aglutinarnos a todos los estudiosos de las células madre con posibilidades terapéuticas, está basada en el uso de la infusión de unos 70 millones de MSC (un millón/kg de peso) por vía intravenosa, para alcanzar la aurícula derecha, el ventrículo correspondiente y pasar a través de la arteria pulmonar al pulmón, inundándolo de este enorme ejercito de agentes antiinflamatorios e inmunomoduladores. Estas MSC proceden de tejido graso del que se las aíslan, y posteriormente se multiplican en el laboratorio hasta obtener los millones necesarios. La propuesta se fundamenta en una importante cantidad de resultados previos de muchos de los grupos de TerCel y en un producto celular ensayado por el Prof. García Olmo, Catedrático de Cirugía de la Universidad Autónoma de Madrid y cirujano digestivo de la Fundación Jiménez Díaz, para las fístulas que se originan en los enfermos de Crohn, y aprobado su uso en humanos por la Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios (AEMPS). Pero sobre todo, se fundamenta en la realización de un ensayo clínico que ha llevado a cabo un grupo de investigadores chinos, en estos dos últimos meses, publicado muy recientemente, en el que han encontrado unos buenos resultados en pacientes de COVID19, aunque haya sido solo en 7 pacientes: Leng et al. Aging and Disease, Volume 11 (2); 216-228, April 2020.

En principio, la propuesta está a la espera de la autorización de la AEMPS para hacer un ensayo piloto en no más de 10 pacientes ingresados en UCI, en un par de hospitales madrileños y, si los resultados son buenos, se podrá extender a muchos más pacientes en diferentes hospitales de España. Afortunadamente, aunque el sistema de obtención y multiplicación de MSC es complejo, los laboratorios de los grupos de TerCel tienen capacidad suficiente, a través de una red de salas blancas extendida por toda España.

La segunda de las novedades terapéuticas que anunciaba antes, se refiere a una estrategia diferente que, aunque tiene también de protagonista a las células madre, en este caso las embrionarias (ESC, de Embrionic Stem Cells), lo es de forma tangencial.

He hablado antes del receptor ACE2 como puerta de entrada para el virus en las células humanas, a través de su unión a las proteínas S (de spicules en inglés) que forman esa corona característica de estos virus, de la que deriva su nombre. Desde las infecciones SARS anteriores, existía ya un trabajo ingente en torno a ACE2, de tal manera que varios científicos han pensado en el bloqueo específico de ese receptor, como posible diana terapéutica. Cómo hacerlo es lo que todavía no se había conseguido. La estrategia de varios grupos suecos, austriacos y canadienses ha sido producir una proteína recombinante humana, idéntica al receptor ACE2, de forma que pueda competir con el mismo en su captación del virus, dejando a éste fuera de la célula e impidiendo la infección, según explica la figura adjunta, publicada por los autores. Una proteína recombinante es aquella que se produce en una célula bacteriana o eucariótica en la que, por ingeniería genética, se introduce el gen capaz de ordenar la síntesis de una proteína determinada, tras lo cual, estas células en cultivo sintetizarán esa proteína pudiendo purificarla a partir del medio. Así se producen hoy día muchas moléculas terapéuticas de gran eficiencia y uso clínico extendido como la insulina, la hormona del crecimiento, etc.

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Representación del bloqueo de los virus con la ACE2 recombinante

Con esta estrategia se trata de engañar a los virus ofreciéndoles moléculas ACE2 recombinantes en solución para que ocupen de forma espontánea todas sus espículas S y de esta forma el virus se perdería en su búsqueda de los receptores específicos ACE2 de las células a infectar.

Pero tenida la proteína recombinante y conocida su especificidad por las espículas S en estudios in vitro, quedaba por comprobar si lo que predice el modelo ocurre in vivo, con células humanas. Y aquí aparece el grupo español del Instituto de Bioingeniería de Cataluña (IBEC) liderado por la Dra. Nuria Monserrat, bióloga que conoce el manejo de las ESC y que desde hace unos años busca la manera de construir en el laboratorio minúsculo órganos llamados “organoides”, domesticando la diferenciación de esas células hasta conseguir que realicen, en el laboratorio, las funciones fisiológicas propias del órgano de que se trate. Concretamente, han obtenido muy buenos resultados creando organoides renales, que son un objetivo extraordinario para probar si la ACE2 recombinante bloquea al COVID19, encontrando que este fármaco (ACE2 recombinante, que ahora han llamado APN01) es capaz de reducir hasta 5000 veces la cantidad de virus presentes en el tejido. Estos resultados han sido aceptados para publicar en una de las revistas más prestigiosas del mundo, Cell y, en este momento, puede leerse en lo que llaman journal pre-proof.

Los resultados del grupo de investigación de mi amiga Nuria, realizados en los últimos 30 días, a pesar del confinamiento, “arrojan luz sobre cómo el SARS-CoV-2 infecta las células del organismo, incluidas las de los vasos sanguíneos y los riñones”, ha comentado ella misma , lo que ha sido determinante para que el consorcio, que incluye a la empresa Apeiron Biologic, anunciara la semana pasada que comenzará de manera inminente un ensayo clínico con 200 pacientes con fases avanzadas de COVID19 en varios hospitales de Europa.

A estas propuestas avanzadas de investigadores españoles hay que unir otras que están también en vías de evaluación, en España y en la Unión Europea, como las presentadas a través del CIBER, Centro de Investigación Biomédica en Red, del Instituto de Salud Carlos III, en las que se han hecho decenas de propuestas para mejorar el diagnóstico y la terapia con nuevas concepciones, entre otras, vinculadas a la nanotecnología, que se irán implementando en las próximas semanas/meses.

Podemos estar seguros pues, que el desarrollo que ha tenido la Biología en las últimas décadas y con la ayuda de las herramientas tan poderosas que proporcionan la biología molecular y la inteligencia artificial, los problemas que puedan plantear infecciones como la que azota ahora al mundo serán más fácilmente combatidas, para nuestra tranquilidad.

 

*Catedrático de Biología Celular de la UMA y Vicepresidente de la Academia Malagueña de Ciencias. Investigador responsable del Laboratorio de Bioingeniería y Regeneración Tisular que pertenece a BIONAND, IBIMA  CIBER-BBN y TerCel.

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